Document: 28.07.2010 Fachinformation (deutsch) change
FC 1. Bezeichnung derArzneimittel
Azithromycin HEXAL 250mg Filmtabletten
Azithromycin HEXAL 500mg Filmtabletten
FD 2. Qualitative und quantitativeZusammensetzung
Azithromycin HEXAL 250mg Filmtabletten:
1 Filmtabletteenthält 262,05 mg Azithromycin-Dihydrat, entsprechend 250 mgAzithromycin
Azithromycin HEXAL 500mg Filmtabletten:
1 Filmtabletteenthält 524,10 mg Azithromycin-Dihydrat, entsprechend 250 mgAzithromycin
Azithromycin HEXAL 250mg Filmtabletten:
EnthältLactose: 7,2 mg pro Filmtablette
Azithromycin HEXAL 500mg Filmtabletten:
EnthältLactose: 14,4 mg pro Filmtablette
Dievollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt6.1.
FE 3. Darreichungsform
Filmtablette
Azithromycin HEXAL 250mg Filmtabletten:
Weiß, oblong, mit Bruchkerbe beidseits und derPrägung: "A 250".
Azithromycin HEXAL 500mg Filmtabletten:
Weiß, oblong mit Bruchkerbe auf einer Seite undder Prägung: "A 500".
Die Filmtablettenkönnen in gleiche Hälften geteilt werden.
4. Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Zur Behandlung folgender Infektionen, die durchAzithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufensind:
- Infektionen der oberen Atemwege,inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (siehe Abschnitt 4.4und 5.1)
- Infektionen der unterenAtemwege, inklusive Bronchitis und leichte bis mittelschwereambulant erworbene Pneumonie
- Otitis media
- Haut- undWeichteilinfektionen
- UnkomplizierteGenitalinfektionen durch Chlamydiatrachomatisoder Neisseria gonorrhoeae(nichtmultiresistente Stämme)
Dieoffiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotikasind zu berücksichtigen.
Dosierung, Artund Dauer der Anwendung
Azithromycinunterscheidet sich durch seine hohe Gewebeaffinität von anderenAntibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegelbis zum 50fachen und die Halbwertszeiten im Gewebe rangierenzwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen Gründen besteht ein Unterschiedim Dosierungsschema von Azithromycin gegenüber anderenantimikrobiellen Substanzen.
Dosierung
Erwachsene,ältere Patienten und Jugendliche über 45 kgKörpergewicht
Behandlungvon
Infektionender oberen und unteren Atemwege
Otitismedia
Haut- undWeichteilinfektionen
DieGesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, die entweder nach dem3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommenwerden kann.
3-Tage-Therapieschema:
Es werden 3Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycineingenommen.
5-Tage-Therapieschema:
Alternativkann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500mg Azithromycin auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils250 mg Azithromycin täglich eingenommen werden.
Bei derBehandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin beiAnwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In denmeisten Fällen erscheint auch die Anwendung des3-Tage-Therapieschemas ausreichend.
Behandlung vonunkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis oderNeisseria gonorrhoeae
Abweichend vonoben genannten Dosierungen wird bei unkompliziertenGenitalinfektionen durch Chlamydiatrachomatis oder Neisseria gonorrhoeaeeine einmaligeDosis von 1000 mg Azithromycin eingenommen.
BeiniereninsuffizientenPatientenmit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis
80ml/min)ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
BeiPatienten mit leichter bismäßigerLeberfunktionsstörungist keineDosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Für Kinder undJugendliche mit einem Körpergewicht bis 45 kg stehen andereDarreichungsformen mit Azithromycin (z. B. Suspensionen) zurVerfügung.
Art derAnwendung
AzithromycinHEXAL Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit als täglicheEinzeldosis geschluckt.
DieFilmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommenwerden.
Dauer derAnwendung
Bei denmeisten Infektionen wird Azithromycin HEXAL entweder nach dem3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommen(siehe Abschnitt „Dosierung“).
Gegenanzeigen
AzithromycinHEXAL darf nicht an Patienten mit nachgewiesenerÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, gegen andereMakrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigenBestandteile des Arzneimittels verabreicht werden.
4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen fürdie Anwendung
Patienten mitschweren Lebererkrankungen soll Azithromycin nicht gegeben werden,da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Unterder Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanterHepatitis berichtet, die unter Umständen zu einemlebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftretenvon Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. raschfortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklerUrin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie) solltenLeberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführtwerden.
Beiniereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulärenFiltrationsrate <10 ml/minsollte manvorsichtig beim Einsatz von Azithromycin sein, da eine Erhöhung derAzithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (sieheAbschnitt 5.2).
QT-Verlängerung
Unter einerBehandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen derkardialen Repolarisierung und des QT-Intervalls beobachtet, mit derGefahr, dass sich Arrhytmien und Torsade de pointes entwickeln. BeiPatienten mit erhöhtem Risiko für kardialeWirkungen kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständigausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollteAzithromycin nicht angewendet werden
bei Patientenmit kongenitaler oder dokumentierter erworbenerQT-Verlängerung.
bei Patientenmit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oderschwerer Herzinsuffizienz.
bei Patientenmit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere nicht beiHypokaliämie und Hypomagnesiämie.
gleichzeitigmit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wieAntiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid undTerfenadin (siehe Abschnitt4.5).
Myastheniagravis
Unter einerTherapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation vonSymptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten einesMyasthenia-Syndroms berichtet.
AllergischeReaktionen
In seltenenFällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerewiegendeallergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie einAngioödem oder eine Anaphylaxie verursacht hat. Einige dieserReaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machteneine längerfristige Beobachtung und Behandlungerforderlich
Clostridium-difficile-assoziiertenDiarrhöen (CDAD)
Bei Anwendungvon nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurdeüber das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziiertenDiarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diesevon leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalemAusgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normaleDarmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung vonCDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, daderartige Infektionen therapieresistent gegenüber einerantibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomienotwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten inErwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendungeine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöseAnamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nachDurchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Superinfektionen
Es ist aufmögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichenErregern wie Pilze zu achten. Eine Superinfektion kann eineUnterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitungadäquater Maßnahmen erforderlich machen.
Wegen einerbestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistentenGram-positiven Stämmen und den meisten StämmenMethicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin HEXAL indiesen Fällen nicht angewendet werden. Es sollte die regionaleResistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotikabeachtet werden.
Azithromycinist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, beidenen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotiku*ms erreichtwerden müssen.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycinist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pharyngitisund Tonsillitis, die durch Streptococcuspyogenesverursacht sind. Bei diesenErkrankungen sowie zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebersist Penicillin das Mittel der Wahl.
Sinusitis
Azithromycinist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung derSinusitis.
Akute otitismedia
Azithromycinist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung derakuten otitis media.
InfizierteBrandwunden
Azithromycinist nicht angezeigt für die Behandlung von infiziertenBrandwunden.
Sexuellübertragene Krankheiten
Bei sexuellübertragenen Krankheiten ist eine Koinfektion mitTreponema pallidumauszuschließen.
Neurologischeund psychiatrische Erkrankungen
Azithromycinsollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischenErkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Ergot-Alkaloide und Azithromycin
Es wurdebeobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloidenund Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismusbeschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden undAzithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich,dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin undErgot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werdensollten (siehe Abschnitt 4.5).
Langzeitanwendung
Es liegen keineErfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendungvon Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Beischnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung miteinem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.
Azithromycin HEXALenthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditärenGalactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oderGlucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin HEXAL nichteinnehmen
4.5Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstigeWechselwirkungen
Antazida bzw.Magensäuresekretionshemmer
MineralischeAntazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin gegeben werden, dain einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen vonAzithromycin
um bis zu 25% erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichenAbstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß derResorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.
Cimetidinhatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorptionvon Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycineingenommen werden.
Cetirizin
Bei gesundenProbanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycinüber 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State wederpharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungendes QT-Intervalls zur Folge.
Mutterkornalkaloide
Obwohl bisherkeine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann beigleichzeitiger Anwendung von Azithromycin mit Dihydroergotamin odernichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkungmit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nichtausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf einegleichzeitige Gabe verzichtet werden.
Virustatika
ZuWechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keineausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können.Folgende Substanzen wurden untersucht:
Zidovudin
1000 mg alsEinzeldosis und 600 mg bzw. 1200 mg Azithromycin als Mehrfachdosishatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasmaund Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metabolitenim Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sichaber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, demklinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearenBlutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses istunklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.
Didanosin
1200 mg/dieAzithromycin über 14 Tage führte bei 6 Probanden zu einer Erhöhungder Cmaxvon gleichzeitigverabreichtem Didanosin (200 mg, 2-mal täglich) um 44 % und der AUCum 14 %.
Rifabutin
Diegleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutinveränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzennicht deutlich. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, diegleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (sieheAbschnitt 4.7‘‘).
Digoxin
VonMakrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. ZuAzithromycin liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnissevor. Zu beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem verzögertenAbbau im Darm mit erhöhten Digoxin-Spiegeln kommen kann.
Cisaprid
Diegleichzeitige Anwendung von Cisaprid könnte eine Verstärkung derQT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointesinduzieren. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher nichterfolgen.
Cytochrom-P450-System
Azithromycininteragiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in derLeber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie vonErythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycinnicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oderInaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einenCytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die überCytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studienkeine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt:Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir,Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam,Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten beider gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mitAzithromycin.
Theophyllin
Wederpharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycinergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Dazwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungenbeschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe vonAzithromycin und Theophyllin- Derivaten auf typische Erscheinungenerhöhter Theophyllin-Spiegel achten.
Antikoagulanzien
In einerpharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergabsich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmendenWirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durchAzithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhteAntikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin undoralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl einKausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über dieHäufigkeit
derProthrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.
Ciclosporin
In einerpharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mgAzithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eineEinzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren dieCmaxundAUC0–5 von Ciclosporinsignifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichungdieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitigeVerabreichung
dieserMedikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegelüberwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Terfenadin
Inpharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweiseauf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Überseltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einerderartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseitsaber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefundenwerden konnte.Bei der gleichzeitigenVerabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsichtgeboten.
AndereAntibiotika
Auf einemögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin undMakrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin undClindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehrerenPräparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nichtempfehlenswert.
Substanzen,die das QT-Intervall verlängern
Azithromycinsollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden,die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).
Nelfinavir
Beigleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 xtäglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationenvon Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikantenNebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nichtnötig.
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegenkeine hinreichenden Daten für die Verwendung vonAzithromycin HEXALbeiSchwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zurReproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über diePlazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenenEffekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Schwangeren dürfenAzithromycin HEXALnur beivitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließendeBeurteilung der Sicherheit dieser Therapie zur Zeit noch nichtmöglich ist.
Stillzeit
Es ist nichtbekannt, ob Azithromycin geht in dieMuttermilch übergeht. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycinschädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollAzithromycin HEXAL in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unteranderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierungsowie zu einer Irritation der Darmflora und einerSprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während derBehandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milchabzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wiederaufgenommen werden.
4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und dieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nachbisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinenEinfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch dasAuftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel (siehe Abschnitt 4.8)kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeitzur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen vonMaschinen beeinträchtigt werden.
Nebenwirkungen
Bei denHäufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorienzugrunde gelegt:
Sehr häufig(≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten(< 1/10.000)
Nicht bekannt(auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionenund parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich
Candidose,oraleCandidose,Vaginitis
Nichtbekannt: pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungendes Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich
Neutropenie,Leukopenie
Nichtbekannt:Thrombozytopenie,hämolytische Anämie
Erkrankungendes Immunsystems
Gelegentlich
allergischeReaktionen wie Angioödeme,Überempfindlichkeitsreaktionen
Selten:allergische Allgemeinreaktionen
Sehr selten:lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsredaktion (z. B.anaphylaktischer Schock)
Nichtbekannt: anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt4.4)
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen
Häufig:Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:Nervosität
Selten:Agitation, Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zueinem Delir kommen.
Nichtbekannt: Aggression, Angst
Erkrankungendes Nervensystems
Häufig
Benommenheit,Kopfschmerzen, Parästhesie, Störungen des Geruchs- undGeschmackssinns
Gelegentlich: Somnolenz,Schlaflosigkeit, Hypästhesie,
Nichtbekannt:
Synkopen,Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust,Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen
Häufig:Sehstörungen
Erkrankungendes Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Taubheit
Gelegentlich:Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus.
Selten: Schwindel
Es wurdebeschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörsverursachen. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patientenwurde über Hörverlust und Schwindel berichtet. Viele dieser Fällebetreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohenDosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbarenNachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedochreversibel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen
Nichtbekannt:
, Torsade depointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4),einschließlich ventrikulärer Tachykardien, Ödeme (im Zusammenhang mit einer Erkrankung desBrustraums)
Gefäßerkrankungen
Nichtbekannt:Hypotonie
Erkrankungendes Gastrointestinaltrakts
Sehrhäufig
Diarrhoe (dieselten zu Dehydratation führt), abdominellen Beschwerden(Schmerzen, Krämpfe), Übelkeit Blähungen
Häufig:Erbrechen,Dyspepsie
Gelegentlich:Gastritis,Obstipation, weiche Stühle,Verdauungsstörungen
Selten: Verfärbung derZähne
Nichtbekannt: Verfärbung der Zunge,Pankreatitis
Leber- undGallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis
Selten:
Abweichungender Leberwerte,
Leberfunktionsstörungen
Nichtbekannt: fulminante Hepatitis,cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen (sieheAbschnitt 4.4), die in seltenen Fällen zum Tode führten
Erkrankungender Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:allergische Reaktionen wiePruritus und Hautausschlag
Gelegentlich:Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria
Nichtbekannt:toxische epidermale Nekrolyse,schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme,makulopapulöser Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undKnochenerkrankungen
Häufig:Arthralgie
Erkrankungender Nieren und Harnwege
Nichtbekannt: Interstitielle Nephritis, akutesNierenversagen
AllgemeineErkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:Müdigkeit
Gelegentlich:Brustschmerz, Ödeme (inseltenen Fällen tödlich), Unwohlsein, Asthenie
Nichtbekannt:Schmerzen
Untersuchungen
Häufig: Lymphozytenzahl undBicarbonat im Blut erniedrigt; Eosinophilenzahl erhöht
Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Bilirubinim Blut, Blutharnstoff und Kreatinin erhöht; veränderteKaliumwerte
Nichtbekannt: Es besteht ein potenziellesRisiko für eine QT-Verlängerung von dem insbesondere Patientenbetroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störungen haben (sieheAbschnitt 4.4)
4.9Überdosierung
Die in Dosen oberhalbder empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denennach normalen Dosen.
Symptome
Hörverlust, starkeÜbelkeit, Erbrechen und Diarrhö.
Behandlung
Im Falle einerÜberdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung vonAktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eineUnterstützung der Vitalfunktion indiziert.
5.Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Azithromycin ist einhalbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigenLaktonring. Azalide zählen zur Gruppe derMakrolid-Antibiotika.
ATC-Code
J01FA10
Wirkungsweise
DerWirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung derProteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit desbakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist einebakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischenPharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängtim Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve,Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK desErregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenzgegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismenberuhen:
Efflux: EineResistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in derZytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14-und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog.M-Phänotyp).
Veränderungder Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinitätzu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zurResistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) undStreptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog.MLSB-Phänotyp).
DurchEffluxpumpen kann Azithromycin aktiv aus der Zelle transportiertwerden.
Dieenzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur vonuntergeordneter klinischer Bedeutung.
BeimM-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycinmit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. BeimMLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin undStreptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin bestehteine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung vonAzithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe.Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistenteKeime wurden festgelegt:
EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)Grenzwerte
Erreger | Sensibel | Resistent |
1mg/l | > 2mg/l | |
0,25 mg/l | > 0,5 mg/l | |
0,25 mg/l | > 0,5 mg/l | |
0,12 mg/l | > 4 mg/l | |
0,5 mg/l | > 0,5 mg/l | |
0,25mg/l | > 0,5mg/l |
Empfindlichkeit
Prävalenz dererworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenzder erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und imVerlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für dieadäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationenüber die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund derlokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin inFrage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Expertenangestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionenoder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mitdem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüberAzithromycin anzustreben.
Prävalenz dererworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten derletzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und-studien (Stand: Dezember2009):
Üblicherweiseempfindliche Spezies |
Aerobe Gram-positiveMikroorganismen |
Mycobacterium avium° |
Streptococcuspyogenes |
Aerobe Gram-negativeMikroorganismen |
Haemophilusinfluenzae $ |
Moraxellacatarrhalis ° |
Neisseriagonorrhoeae |
AndereMikroorganismen |
Chlamydia trachomatis° |
Chlamydophila pneumoniae ° |
Legionella pneumophila ° |
Mycoplasma pneumoniae |
Spezies, bei denenerworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellenkönnen |
Aerobe Gram-positiveMikroorganismen |
Staphylococcusaureus (Methicillin-sensibel) |
Staphylococcusaureus (Methicillin-resistent)+ |
Streptococcusagalactiae |
Streptococcuspneumoniae |
Von Natur ausresistente Spezies |
AerobeGram-negative Mikroorganismen |
Escherichia coli |
Klebsiella spp. |
Pseudomonas aeruginosa |
° BeiVeröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. Inder Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wirdvon einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeitder meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+ In mindestens einer Regionliegt die Resistenzrate bei über 50 %.
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oralerGabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht,die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend derEliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Beiälteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapiegeringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eineDosisanpassung nicht erforderlich ist.
Intierexperimentellen Studien wurden hoheAzithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei inexperimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhereKonzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimuliertenPhagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoherAzithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.
Studiendatenlassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin imtherapeutischen Bereich vermuten.
Azithromycinerreicht im Gewebe bis zu 50fach höhere Spiegel als im Plasma, eindeutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgewebenwie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK90der zu erwartenden Erregererzielt.
DieSerumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mitWerten von 12 % bei 0,5µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin/mlSerum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State(VVSS)wurde mit 31,1 l/kg errechnet.
Ungefähr 12 %einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagenunverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24Stunden. Sehr hohe
Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in derGalle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, diedurch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- undAglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats erhalten werden.Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass dieMetaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycinbedeutungslos sind.
Beiniereninsuffizienten Patienten mit geringgradiger einer glomerulärenFiltrationsrate von 10 bis mäßigerNiereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate 10 –80 ml// min)wardie Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 gAzithromycin unverändert. Bei schwererNiereninsuffizienz (Glomeruläreeinerglomerulären Filtrationsrate <10ml/min)ergaben sichstatistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesundenPatienten in AUC0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs.11,7 Mikrogramm x h/ml), Cmax(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2ml/min/kg).
Es gibt keineAnhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik vonAzithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger(Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mitnormaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint dieAzithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um dieverminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
AkuteToxizität
Die akuteToxizität von Azithromycin ist gering. Die LD50liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freierBase/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.
ChronischeToxizität
InTierversuchen mit Dosierungen bis zum 40fachen der klinischentherapeutischen Dosierungen verursachte Azithromycin einedosisabhängige reversible Phospholipidose.
Bei Rattenblieb die Phospholipidose ohne Folgeerscheinungen für dieOrgane.
Bei Hunden,einer empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren(Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten undGallengänge) und die Gallenblase (Hyperblasie und fokale Nekrosen)beschränkt. Das sind die Organe, in denen nach kontinuierlicherGabe von Azithromycin (100 mg/kg KG/Tag) die höchstenAzithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind. Nachdiskontinuierlicher Gabe (10 TageSubstanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 TageSubstanz usw.) mit der gleichen Dosiswurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Gewebengefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurdenbeim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparameternfestgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter desroten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert,Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophilerGranulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nichtdurchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist undkeine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaftenvorliegen.
Mutagenität
In-vivo-und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- undChromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenesPotential.
Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nichtdurchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist undkeine Hinweise auf mutagene oder
kanzerogeneEigenschaften vorliegen.
Reproduktionstoxizität
InTierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusenund Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Rattenverursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichteVerzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und derfetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sichbei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungender physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
InNeonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhereEmpfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere derjeweiligen Gattung.
6.Pharmazeutische Angaben
Liste dersonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
HochdispersesSiliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug
Laktose-Monohydrat
Hypromellose
Macrogol4000
Titandioxid (E171)
6.2Inkompatibilitäten
Nichtzutreffend
6.3Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieAufbewahrung
Für dieseArzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.
Art und Inhaltder Behältnisse
Blisterpackungen ausAluminium/Polyvinylchlorid
Azithromycin HEXAL250 mg Filmtabletten
Packungen mit 6Filmtabletten
Azithromycin HEXAL500 mg Filmtabletten
Packungen mit 3Filmtabletten.
6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keinebesonderen Anforderungen
Pharmazeutischer Unternehmer
HEXAL AG
Industriestraße25
83607Holzkirchen
Telefon: (08024)908-0
Telefax: (08024)908-1290
E-mail:medwiss@hexal.com
8.Zulassungsnummern
Azithromycin HEXAL250 mg
60500.00.00
Azithromycin HEXAL500 mg
60500.01.00
9. Datum derErteilung der Zulassungen
28.07.2005
10. Stand derInformation
Juli2010
VerKaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
